Burkitt-Lymphom heilbar

Das Burkitt-Lymphom zeichnet sich durch eine beschleunigte Zellteilungsgeschwindigkeit aus. Es steht im Zusammenhang mit einer Infektion durch das Epstein-Barr-Virus und zeigt sich vor allem im Bereich der Lymphknoten, des Knochenmarks sowie anderer lymphatischer Gewebe.

Definition

Das Burkitt-Lymphom ist eine aggressive Variante des Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphoms und manifestiert sich vornehmlich in den Lymphknoten, dem Knochenmark und weiteren lymphatischen Geweben.

Es gibt unterschiedliche Unterarten des Burkitt-Lymphoms, einschließlich des endemischen, sporadischen und des Typs bei Immundefizienz. Die endemische Ausprägungsform ist mit Malaria und EBV verbunden.

Epidemiologie

Ungefähr 1 % bis 5 % aller Non-Hodgkin-Lymphome sind Burkitt-Lymphome. Die Erkrankung tritt gehäuft bei Menschen kaukasischer Abstammung auf und betrifft vor allem Männer mit einem Verhältnis von 3-4:1.

Das Burkitt-Lymphom ist in Regionen verbreitet, in denen Malaria stark endemisch ist, beispielsweise Brasilien, Papua-Neuguinea und Äquatorialafrika. Es konnte eine direkte Verbindung zwischen dem endemischen Burkitt-Lymphom und erhöhten Antikörpertitern gegen Plasmodium falciparum nachgewiesen werden.

Bei Kindern unter 18 Jahren beträgt die Inzidenz etwa 3 bis 6 Fälle pro 100.000 Kinder pro Jahr. Das durchschnittliche Alter bei der Diagnosestellung beträgt 6 Jahre. Die sporadische Form ist auf Nordamerika und Europa begrenzt, wobei das durchschnittliche Diagnosealter bei 45 Jahren liegt.

Ursachen

Das Burkitt-Lymphom steht im Zusammenhang mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV). Der genaue Wirkungsmechanismus, welcher die Verbindung zwischen EBV und B-Zell-Malignität bedingt, ist noch unklar. Das EBNA1-Protein stellt ein latentes EBV-Protein dar, das in endemischen Burkitt-Lymphomen zum Ausdruck kommt.

Das immundefizienzassoziierte Burkitt-Lymphom ist mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) assoziiert. Im Gegensatz dazu ist die Häufigkeit von Lymphomen höher, wenn der Patient eine CD4-Zellzahl von über 200 aufweist und keine opportunistische Infektion hat. Es ist nicht eindeutig, inwieweit HIV das Risiko für endemisches Burkitt-Lymphom beeinflusst.

Pathogenese

Translokationen des c-MYC-Gens auf Chromosom 8 stellen das charakteristische Merkmal des Burkitt-Lymphoms dar und sind in rund 95 % der Fälle zu finden. Die t(8;14)(q24;q32) ist die häufigste Translokation beim Burkitt-Lymphom und kommt in 70 % bis 80 % der Fälle vor. Das MYC-Onkogen wird verlagert, was in der Folge zu einer konstitutiven Aktivierung von MYC führt. Die Verlagerung des MYC-Onkogens bewirkt eine Fehlregulation von MYC. Weitere Translokationen umfassen t(2;8)(p12;q24) und t(8;22)(q24;q11).

In normalen B-Zellen führt eine Überexpression von MYC über einen p53-abhängigen Pfad zur Apoptose. In den neoplastischen Zellen des Burkitt-Lymphoms ist es keineswegs ungewöhnlich, dass das Tumorsuppressor-Gen TP53 mutiert vorliegt.

Beim endemischen Burkitt-Lymphom verhindern latente EBV-Proteine die Apoptose in B-Zellen, welche die c-MYC-Translokation aufweisen. Die Verhinderung der Apoptose führt vermutlich zur Entstehung maligner B-Zell-Klone. EBV steht mit der Entstehung von genomischer Instabilität, Telomer-Dysfunktion und DNA-Schäden in Verbindung. Plasmodium falciparum begünstigt die Reaktivierung von latentem EBV. Zusätzlich kann P. falciparum den Toll-like-Rezeptor 9 (TLR9) aktivieren, der Immunglobulin-MYC-Translokationen initiiert.

Symptome

Die hauptsächliche Erscheinungsform des sporadischen Burkitt-Lymphoms sind im Regelfall die lymphatischen Gewebe im Bauchraum, jedoch können auch Kopf und Hals involviert sein. Das häufigste Hauptsymptom sind schmerzfreie Lymphknotenanschwellungen. Weitere mögliche Symptome umfassen Bauchschmerzen infolge von Ileozökal-Erkrankungen, Zunahme des Bauchumfangs, Übelkeit, Erbrechen sowie gastrointestinale Blutungen. Bei Befall des Mediastinums kann es zu chronischem Husten, Stridor oder Halsvenenstauung kommen. Erwachsene Patienten fallen eher durch B-Symptomatik (Fieber, Gewichtsverlust, nächtliche Schweißausbrüche) auf. Die Patienten zeigen sich oft mit erhöhten Laktatdehydrogenase (LDH)-Werten sowie erhöhten Harnsäurewerten, was auf die rasche Zellteilungsrate des Tumors zurückzuführen ist.

Das endemische Burkitt-Lymphom äußert sich typischerweise mit einer vergrößerten Kieferläsion, periorbitaler Schwellung oder genitourinärer Beteiligung. Eine Kieferbeteiligung tritt überwiegend bei Kindern auf. Mangelernährung ist bei der Erstdiagnose der Erkrankung ein häufiges Phänomen. Bei einer Knochenmarkbeteiligung von mehr als einem Viertel Lymphomzellen, wird die Erkrankung als Burkitt-Leukämie eingeordnet. Eine rein leukämische Präsentation ist selten anzutreffen.

Diagnostik

Eine ausreichende Gewebeprobe ist für die Diagnosestellung von entscheidender Bedeutung. Feinnadelbiopsien liefern womöglich nicht ausreichend Gewebe für die Diagnose, daher wird eine Exzisionsbiopsie bevorzugt. Für die Diagnostik können oberflächliche Lymphknoten oder Pleuraflüssigkeit herangezogen werden. In Industrieländern erfolgt eine mikroskopische Untersuchung oder Durchflusszytometrie, positive Befunde werden durch Immunhistochemie und Zytogenetik bestätigt. In Gegenden ohne Zugang zu bestätigenden Tests kann die Diagnose durch Feinnadelaspirationsbiopsie und klinische Korrelation gestellt werden.

Nach Diagnosestellung sollten eine Knochenmarkaspiration und - Biopsie sowie die Untersuchung des Liquors cerebrospinalis durchgeführt werden, um den Grad der Beteiligung zu bestimmen. Mittels Bildgebung durch CT-Thorax/Abdomen und Becken sowie eines Ganzkörper-PET/CT-Scans sollte das Staging erfolgen.

Erforderliche Laboruntersuchungen umfassen ein komplettes Blutbild mit Differenzialblutbild, die Erythrozytensedimentationsrate, ein umfassendes Stoffwechselprofil, Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Serum-Laktatdehydrogenase, Harnsäure, Hepatitis-B-Serologie, ein Schwangerschaftstest bei Frauen sowie einen HIV-Test.

Staging

St. Jude Stadieneinteilung (Kindesalter)

Stadium I: Eine einzelne fokale oder extranodale Tumormanifestation ohne lokale Ausbreitung, abgesehen von mediastinalen, abdominalen und epiduralen Lokalisationen

Stadium II: Mehrere nodale u./o. extranodale Manifestationen auf derselben Seite des Zwerchfells mit oder ohne lokale Ausdehnung

Stadium III: Lokalisationen auf beiden Seiten des Zwerchfells, jegliche thorakalen Manifestationen (Mediastinum, Thymus, Pleura), jegliche ausgedehnten nicht resektablen abdominalen Manifestationen, Epiduralbefall.

Stadium IV: Befall des Knochenmarks (unter 25 %) und/oder des ZNS

Therapie

Die Behandlung des Burkitt-Lymphoms erfolgt gestaffelt nach Patientenalter und Stadium. Bei pädiatrischen Patienten werden nach vollständiger chirurgischer Entfernung des Lymphoms zwei Zyklen einer moderat-intensiven Chemotherapie empfohlen (z. B. Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon, Doxorubicin). Bei pädiatrischen Patienten im Stadium I und II liegt die Gesamtüberlebensrate bei über 98 %. Für Kinder mit unvollständig reseziertem Lymphom oder Stadium-III-Erkrankung wird empfohlen, dass der Patient mindestens vier Zyklen einer dosisintensiven Chemotherapie erhält (z. B. zwei Zyklen mit Cyclophosphamid, Vincristin, Prednisolon, Doxorubicin und hochdosiertem Methotrexat). Im Anschluss daran erhält der Patient zwei Zyklen Cytarabin und hochdosiertes Methotrexat. Die intrathekale Gabe wird gleichzeitig mit der Chemotherapie verabreicht.

Bei pädiatrischen Patienten mit ZNS- oder Knochenmarkbeteiligung wird empfohlen, dass die Patienten bis zu acht Zyklen dosisintensiver Chemotherapie erhalten, zuzüglich zwei Zyklen mit Cytarabin und Etoposid zusätzlich zu vier Kursen der Erhaltungstherapie. Auch hier erfolgt die intrathekale Therapie parallel zur Chemotherapie.

Standard-Chemotherapieregime wie Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP) sind für die Behandlung des Burkitt-Lymphoms bei Erwachsenen unzureichend. Aktuelle Empfehlungen des National Comprehensive Cancer Network umfassen Mehrstoffregime mit ZNS-Prophylaxe:

• R-hyper-CVAD
• CODOX-M/IVACA mit oder ohne Rituximab
• Dosisangepasstes EPOCH mit Rituximab

Rituximab (Anti-CD20-AK) sollte integrativer Bestandteil aller Therapiepläne sein, da es mit einer günstigen Prognose in Verbindung steht.

Experimentelle Medikamente zur Hemmung des Wachstums von Burkitt-Lymphom-B-Zellen durch Induktion von Apoptose umfassen Histondeacetylase-Inhibitoren (wie Rapamycin, Valproinsäure, Tubacin) und mTOR-Inhibitoren (wie Temsirolimus).

Die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) hat die Behandlung des immundefizienzbedingten Burkitt-Lymphoms unter Anwendung von Hochdosis-Chemotherapie bei HIV-Patienten möglich gemacht. In dieser Patientengruppe wird empfohlen, dass aufgrund der Anfälligkeit für Organversagen und Infektionen eine weniger toxische Chemotherapie eingesetzt wird.

Bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung ist die Prognose zumeist ungünstig und die Behandlungsmöglichkeiten hängen von der jeweiligen klinischen Situation ab. Die Entwicklung wirksamerer Chemotherapeutika (wie Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) verbessert jedoch die Prognose. Eine autologe sowie allogene Stammzelltransplantation kann in Erwägung gezogen werden. Bei älteren Patienten, die keine intensive Chemotherapie vertragen, erfolgt die Behandlung oftmals palliativ.

Prognose

Die Prognose von Patienten mit Burkitt-Lymphom ist abhängig von der klinischen und histopathologischen Stadieneinteilung, im Besonderen vom Ausmaß der Erkrankung. Im Allgemeinen haben jüngere Patienten eine bessere Prognose. Es ist möglich, dass junge Patienten eine intensivere Chemotherapie besser tolerieren.

Mit einer ungünstigen Prognose verbunden sind:

• eine mangelnde Reaktion auf Cyclophosphamid, Prednisolon und Vincristin
• der Nachweis von ZNS-Erkrankungen bei der Erstdiagnose
• Erhöhte Konzentrationen von LDH
• das Vorhandensein einiger zusätzlicher zytogenetischer Befunde über die MYC-Translokation hinaus, einschließlich Deletion von 13q
• double-hit Mutationen in ID3, CCND3 und Mutationen in 18q21 CN-LOH
• eine geringe CD4-Zellzahl bei immundefizienzbedingtem Burkitt-Lymphom
• ein Rezidiv innerhalb von 6 Monaten

In Entwicklungsländern werden das Krankheitsstadium sowie der abdominelle Ultraschall zur Bestimmung der Prognose herangezogen.

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